Синдром ломкой X-хромосомы, ген FMR1
Определение
Наиболее частая генетическая причина наследственной умственной отсталости, возникающая из-за увеличения числа тринуклеотидных повторов CGG в 5'-нетранслируемой области гена FMR1. При аллелях, превышающих 200 повторов, ген метилируется и замолкает.
Наследование
Сцепленный с X-хромосомой доминантный
Категории по числу повторов:
| Категория | Число повторов CGG | Значение |
|---|---|---|
| Норма | ~5 – 44 | Проблем нет |
| Промежуточная зона (серая зона) | ~45 – 54 | Неопределенная область |
| Премутация | ~55 – 200 | Носитель, сам синдром ломкой X-хромосомы не развивается, однако может расшириться до полной мутации в следующем поколении; также несет риск FXTAS и FXPOI |
| Полная мутация | >200 (часто от нескольких сотен до тысяч) | Синдром ломкой X-хромосомы |
Почему смотрят не секвенированием, а подсчетом повторов:
Типичные мультигенные панели и полные геномные тесты (экзомное или геномное секвенирование) полезны, если расширение повторов CGG не выявлено, а подозрение на синдром ломкой X-хромосомы сохраняется.
Стандартное секвенирование не может надежно прочитать тринуклеотидные повторы; для точного измерения числа повторов и статуса метилирования требуется анализ ПЦР и Саузерн-блот, эта информация критична как для диагностики, так и для генетического консультирования.
Риски и ограничения
Важно для женщин, носительниц премутации: при передаче следующему поколению число повторов может увеличиваться, то есть у матери премутация, а у ребенка может быть полная мутация. Вероятность расширения растет с числом повторов.